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Nicotine et cigarette electronique
Nicotine et cigarette electronique

APPROCHES THÉRAPEUTIQUES DE LA CESSATION TABAGIQUE CHEZ LES FUMEURS TRÈS DÉPENDANTS

La nicotine est le facteur clé de la dépendance tabagique par ses effets psycho-actifs puissants de «renforcement» positif et négatif liés à ses pics élevés de concentration plasmatique artérielle faisant suite à l’inhalation de la fumée. La dépendance physique à la nicotine est plus marquée chez les grands fumeurs ayant rechuté à plusieurs reprises et dont les marqueurs biologiques indiquent une forte imprégnation tabagique.

La dose de nicotineprescrite doit être adaptée au degré de consommation tabagique antérieure; pour arriver àun coefficient de substitution satisfaisant, il faut même parfois recourir à la combinaison de diverses formes galéniques de nicotine et à la prolongation de la durée classique de substitution.

Le taux de sevrage est dans l’ensemble doublé par la substitution nicotinique par rapport aux méthodes purement comportementales. Après échecs répétés de tentatives bien conduites d’arrêt complet, on peut même envisager une politique de «moindre mal»qui consiste à obtenir une réduction de consommation tabagique d’au moins 50% grâce à l’utilisation simultanée et persistante de la substitution nicotinique.

LA NICOTINE, FACTEUR-CLÉ DE LA DÉPENDANCE TABAGIQUE

Les fumeurs réguliers développent tous un certain degré de dépendance tabagique liée à des conditionnements psychologiques, mais aussi à une addiction pharmacologique à l’égard de la nicotine, drogue puissamment psycho-active présente dans la fumée. Celle-ci suscite chez le fumeur des sensations perçues comme positives (effet stimulant ou calmant selon la dose résorbée, effet euphorisant) à propos desquelles on parle de «renforcement positif»; elle contribue aussi à effacer le syndrome de privation que ressentent beaucoup de fumeurs après l’arrêt de la consommation de tabac (besoin compulsif de fumer, irritabilité, insomnie, appétit accru, etc…): on parle alors de «renforcement négatifs.

La nicotine est le facteur clé de la dépendance tabagique par ses effets psycho-actifs puissants de «renforcement» positif et négatif liés à ses pics élevés de concentration plasmatique artérielle faisant suite à l’inhalation de la fumée. La dépendance physique à la nicotine est plus marquée chez les grands fumeurs ayant rechuté à plusieurs reprises et dont les marqueurs biologiques indiquent une forte imprégnation tabagique. La dose de nicotine prescrite doit être adaptée au degré de consommation tabagique antérieure; pour arriver à un coefficient de substitution satisfaisant, il faut même parfois recourir à la combinaison de diverses formes galéniques de nicotine et à la prolongation de la durée classique de substitution.

Le taux de sevrage est dans l’ensemble doublé par la substitution nicotinique par rapport aux méthodes purement comportementales. Après échecs répétés de tentatives bien conduites d’arrêt complet, on peut même envisager une politique de «moindre mal»qui consiste à obtenir une réduction de consommation tabagique d’au moins 50% grâce à l’utilisation simultanée et persistante de la substitution nicotinique.

LA NICOTINE, FACTEUR-CLÉ DE LA DÉPENDANCE TABAGIQUE

Les fumeurs réguliers développent tous un certain degré de dépendance tabagique liée à des conditionnements psychologiques,mais aussi à une addiction pharmacologique à l’égard de la nicotine, drogue puissamment psycho-active présente dans la fumée.Celle-ci suscite chez le fumeur des sensations perçues comme positives (effet stimulant ou calmant selon la dose résorbée, effet euphorisant) à propos desquelles on parle de«renforcement positif»; elle contribue aussi à effacer le syndrome de privation que ressentent beaucoup de fumeurs après l’arrêt de la consommation de tabac (besoin compulsif de fumer, irritabilité, insomnie, appétit accru,etc…): on parle alors de «renforcement négatif».

Ces effets pharmacologiques psychoactifs expliquent pourquoi les fumeurs ont tant de peine à arrêter de fumer, car ils doivent renoncer aux renforcements positifs, et pourquoi le plus grand nombre d’entre eux rechutent après l’arrêt, car ils doivent alors faire face à un syndrome de privation parfois sévère. Ces diverses caractéristiques de la nicotine se retrouvent pour d’autres produits psycho-actifs eux aussi générateurs de dépendance comme l’alcool, l’héroïne ou la cocaïne. L’intensité des effets psychoactifs de la nicotine, (et dès lors la profondeur de l’addiction), dépendent largement de la concentration atteinte par ce produit au niveau des récepteurs nicotiniques cholinergiques du système nerveux central.

LOUVAIN MED. 118: 555-562, 1999.555 APPROCHES THÉRAPEUTIQUES DE LA CESSATION TABAGIQUE CHEZ LES FUMEURS TRÈS DÉPENDANTS : J. PRIGNOT

Le fait d’inhaler la fumée dans les poumons permet la résorption directe de la nicotine par les capillaires pulmonaires, et après un bref transit par le cœur gauche, son arrivée rapide (en 10-19 secondes) au niveau du cerveau, sans passage par le système portohépatique. C’est ce qui explique que les concentrations nicotiniques soient six à dix fois plus élevées dans le plasma artériel que dans le plasma veineux, et donc que son effet soit particulièrement marqué sur le système nerveux central.

L’inhalation de la fumée est plus fréquente chez les fumeurs de cigarettes que chez les fumeurs de cigares ou de pipes, d’où un degré plus important de dépendance chez les premiers. Au fil de la journée, les concentrations plasmatiques de nicotine vont en croissant chez les fumeurs: à chaque cigarette, la dose de nicotine absorbée est de 1-3 mg, ce qui correspond à 20 à 40 mg par jour. La nicotine a une demi-vie d’élimination de 2-3 heures et est métabolisée en grande partie par le foie en cotinine, dépourvue d’effets psycho-actifs; la demi-vie de la cotinine est beaucoup plus longue (16 heures), ce qui explique que les taux de cotinine du plasma veineux soient environ quinze fois supérieurs à ceux de la nicotine.

Chez les grands fumeurs, les taux de nicotine et de cotinine sont évidemment plus élevés que chez les petits fumeurs: ils atteignent 25 à 35 ng par ml pour la nicotine et > 250 ng par ml pour la cotinine. Une façon indirecte d’apprécier les concentrations plasmatiques habituelles des fumeurs consiste à utiliser le test de dépendance nicotinique de Fagerström dont les scores sont liés aux concentrations plasmatiques de nicotine. Ses deux questions principales portent en effet sur le nombre de cigarettes consommées par jour (déterminant important de la concentration plasmatique de nicotine) et sur la durée qui sépare l’éveil de la première cigarette (comme le fumeur ne consomme habituellement pas de cigarette la nuit, son taux de nicotine matinal est plus bas, et dès lors, s’il est très dépendant, le besoin de fumer plus impérieux dès le réveil: voir le calcul du score cumulatif dans l’article précédent).

Les taux d’arrêt des grands fumeurs sont plus bas, et leurs taux de rechute plus élevés que ceux des petits fumeurs: les échecs de l’arrêt sont caractéristiques de la dépendance. Les grandes dépendances pharmacologiques sont souvent associées: c’est ainsi qu’on trouve beaucoup d’éthyliques et de drogués parmi les fumeurs très dépendants, qui ont par ailleurs souvent des caractères anxieux et des tendances dépressives. Enfin, comme le CO de la fumée est lui aussi résorbé au niveau des capillaires pulmonaires, le taux de CO expiré sera plus élevé (> 15 ppm) chez le grand fumeur qui est toujours un inhaleur. Les diverses caractéristiques du grand fumeur dépendant sont reprises au tableau I.

  • Comment repérer les fumeurs très dépendants de la nicotine?
    • Consommation > 25 cigarettes par jour (avec inhalation)
    • Echecs répétés de l’arrêt (parfois avec substitution nicotinique insuffisante)
    • Score de Fagerström ≥ 5
    • Association avec dépression, anxiété et abus d’alcool
    • CO expiré > 15 ppm
    • Taux de cotinine plasmatique > 250 ng/ml

PARTICULARITÉS DU TRAITEMENT DE LA CESSATION CHEZ LES FUMEURS TRÈS DÉPENDANTS

Comme la nicotine est le facteur-clé de l’addiction pharmacologique à la fumée de tabac, la substitution nicotinique est l’approche la plus logique de l’aide à l’arrêt chez tous les fumeurs dépendants. Cette substitution est quasi toujours incomplète, n’atteignant en général, avec les doses préconisées, que le tiers ou la moitié des concentrations plasmatiques (veineuses) de nicotine auxquelles arrivaient les utilisateurs de tabac par l’inhalation de fumée. Un autre facteur limitatif du taux réel de substitution nicotinique est la mauvaise adhésion thérapeutique du fumeur, qui a souvent tendance à sous-doser les substituts utilisés: à la prescription «ad libitum», on préférera donc des doses fixes minimales.

Dans les diverses présentations médicamenteuses de nicotine actuellement disponibles sur le marché, le produit est résorbé au niveau des muqueuses nasales ou buccales ou encore par voie transdermique, ce qui entraîne une absorption plus lente (absence de pics), et une nicotinémie plasmatique plus basse et plus régulière qu’après inhalation de fumée de tabac.

Chacune des présentations galéniques a des modalités pharmacocinétiques propres dont on pourra faire usage pour les diverses catégories de fumeurs. C’est ainsi que la gomme, le spray nasal et la tablette sublinguale permettent, par un emploi supplémentaire à la demande, une auto-titration de la substitution lorsque le fumeur ressent un besoin bref et impérieux de fumer. L’inhaleur associe le geste main-bouche à un apport nicotinique relativement faible. Le spray nasal, par contre, obtient une augmentation assez rapide et assez nette de la nicotinémie, précieuse chez les grands fumeurs. Les tablettes sublinguales sont d’utilisation plus discrète que la gomme et ont un profil pharmacocinétique similaire.

Quant aux timbres à la nicotine, ils favorisent l’adhésion thérapeutique, car ils n’exigent qu’une seule intervention du fumeur par 24 h, mais ne suscitent que des courbes de nicotinémie assez plates et des taux maximaux peu élevés; ils conviennent surtout à ceux qui ressentent un besoin continu de fumer. Le timbre «16 h» a sur son homologue «24 h» l’avantage de mimer mieux la décroissance nocturne de la nicotinémie du fumeur, et d’améliorer ainsi la qualité du sommeil (figure de Henningfield). L’intensité de la dépendance et celle du syndrome de privation étant liées à la nicotinémie atteinte en fumant la cigarette, les doses et les voies d’administration devront tenir compte de celle-ci pour apaiser au mieux le syndrome de privation, faciliter l’arrêt et diminuer le risque de rechute.

La nicotine de substitution a en outre certains effets de renforcement positif comme le maintien de l’attention ou le contrôle de situations de stress ou d’ennui, l’apaisement de l’appétit, qui tous aident à la persévérance dans l’arrêt.

TRAITEMENT INITIAL DE L’ARRÊT

La substitution est prescrite au moment de l’arrêt complet, voire quelques jours avant celui-ci chez ceux qui diminuent régulièrement leur consommation de cigarettes avant d’arrêter. Chez les petits (< 10 cigarettes quotidiennes) et moyens 10 à < 20 cigarettes quotidiennes) fumeurs, on peut ainsi prescrire indifféremment, selon leurs préférences, la gomme, la tablette sublinguale ou le timbre.

Pour les deux premières, le dosage fixe recommandé est d’une prise à 2 mg en remplacement de deux cigarettes (soit environ une gomme par heure de veille pour le fumeur de 25 cigarettes). Pour le timbre, placé le matin et retiré le soir, la dose fixe est de 15 mg. Chez les grands fumeurs dépendants (voir tableau), diverses politiques peuvent être envisagées: la plus classique consiste à utiliser la gomme à 4 mg qui permet d’obtenir un taux élevé de substitution sans devoir employer plus de quinze gommes pendant la période normale de veille, ce qui serait difficilement tolérable.

La dose fixe préconisée est d’une gomme par 3-4 cigarettes, à répartir régulièrement dans la journée. En cas d’apaisement insuffisant du syndrome de manque, le nombre de gommes peut être augmenté jusqu’à un maximum de quinze par jour. Une alternative consiste à employer chaque jour simultanément deux timbres à 15 mg avec toutefois des résultats moins constants. On peut encore recourir au spray nasal, dont l’efficience par rapport au placebo va en croissant avec la nicotinémie de la période avant la cessation (figure de Sutherland).

Une autre politique consiste à combiner simultanément le timbre (qui assure un taux continu de nicotine) à la gomme (à 2 ou 4 mg), ou à l’inhalateur, ou au spray nasal, ou aux tablettes sublinguales, qui tous peuvent assurer un apport complémentaire de nicotine en cas de besoin brutal et impérieux de fumer. Ces diverses combinaisons ne comportent pas de risque particulier; toutefois, comme elles sont déconseillées dans la notice d’utilisation, elles doivent en principe faire l’objet d’une prescription médicale spécifique.

TRAITEMENT PENDANT LA PÉRIODE DE CONTINUATION

Après environ six semaines de substitution nicotinique, le dosage initial peut être progressivement réduit. Chez les petits et moyens fumeurs, on abaisse progressivement le nombre de

gommes ou de tablettes sublinguales, ou bien l’on passe du timbre de 15 mg à celui de 10 mg, puis de 5 mg. Chez les fumeurs très dépendants, la période initiale de fort dosage doit être prolongée, et la décroissance progressive être plus lente et plus longue que chez les petits et moyens fumeurs, en raison de l’importance de la dépendance nicotinique. Certains auteurs conseillent la combinaison séquentielle de deux types galéniques de substitution, en l’occurrence le timbre pendant la période initiale, et une des formes de substitution «à la demande» (gomme, spray, inhalateur, tablettes) pendant la période de continuation. En principe, la «substitution» devrait être interrompue chez tous les anciens fumeurs au plus tard après douze mois. Certains d’entre eux (15 à 20% des succès) échappent toutefois à cette règle par transfert de la dépendance du tabac vers celle de la substitution, par habitude acquise ou par usage non justifié.

. TRAITEMENT PENDANT LA PÉRIODE DE STABILISATION

La tendance aux rechutes chez les ex-fumeurs traités par substitution nicotinique est similaire, après arrêt de la substitution, à celle observée chez ceux qui ont reçu un placebo. L’avantage à long terme de la substitution temporaire provient donc du taux initial plus élevé de succès auquel elle donne accès. Le maintien d’une aide comportementale s’impose après l’arrêt de la substitution.

. RÉSULTATS DE LA SUBSTITUTION NICOTINIQUE

Si l’on prend en compte l’ensemble des fumeurs décidés à renoncer au tabac, on peut dire que la substitution permet de doubler les taux de cessation tabagique à long terme, quelles que soient les formulations galé- niques utilisées. Ces résultats doivent toutefois être modulés en fonction du cadre d’administration de la nicotine (officine pharmaceutique, cabinet médical, consultation spécialisée d’aide à la cessation), du niveau de substitution nicotinique atteint, de l’adjonction d’une thérapeutique comportementale plus ou moins poussée, des caractéristiques du fumeur (degré de dépendance, niveau de motivation à l’égard de l’arrêt, caractéristiques socio-démographiques) et finalement du mode d’appréciation des résultats (prévalences ponctuelles de la cessation avec ou sans validation biologique ou cessation continue souvent appréciée à partir de la deuxième semaine de substitution).
Ces nombreuses variables expliquent les discordances dans les résultats de la substitution rapportés dans diverses études. Quand on stratifie les fumeurs par niveau de dépendance, les taux de cessation complè- te chez grands fumeurs sont nettement moins favorables avec les dosages classiques (qui n’offrent qu’un taux de substitution insuffisant) qu’avec les hauts dosages (gomme à 4 mg ou emploi de deux timbres simultanés). Chez les grands fumeurs, la gomme à 2 mg donne des taux d’abstention à 24 mois du même ordre de grandeur que ceux obtenus par le placebo chez les petits fumeurs (11%). Par contre, la gomme à 4 mg donne chez les grands fumeurs des taux d’abstention à 24 mois de 34%, taux similaires à ceux obtenus avec la gomme à 2 mg chez les petits fumeurs (34%) (figure Résultats cumulés).
Les résultats de la gomme à haute dose (4 mg) à six semaines sont de 85% d’abstention, taux nettement supérieur à celui obtenu par le timbre à haute dose (38% d’abstention continue), même après «normalisation» des résultats du placebo (Sachs, 1995). La gomme à 4 mg semble donc la tactique à préférer d’autant plus que les succès des timbres à haute dose ne se retrouvent pas dans toutes les études concernant les fumeurs très dépendants.
Avec le spray nasal, la probabilité d’abstinence à trois mois est légèrement supérieure à 40%, même chez les fumeurs très dépendants, avec des taux de nicotine plasmatique de 45 à 65 ng/ml (Sutherland).

Des résultats beaucoup moins brillants ont été obtenus par Tonessen dans le recyclage par spray nasal du fumeur ayant échoué antérieurement à deux reprises avec le timbre (23% à 3 mois), mais avec un taux de substitution faible (25 à 33%). Des résultats assez satisfaisants ont été obtenus par l’emploi de deux tablettes sublinguales à 2 mg par heure pendant trois mois, avec doses décroissantes juqu’à six mois chez les fumeurs très dépendants (33% d’abstinence complète à 6 mois après tablettes vs 17% après placebo).
Le taux de rechute après six mois est élevé, ce qui suggère qu’une prolongation de la substitution pourrait s’imposer si l’on veut maintenir un résultat significatif à douze mois La combinaison du timbre et de la gomme semble augmenter d’environ 30% le taux de cessation dans des groupes de fumeurs plutôt plus dépendants que le fumeur moyen (Fagerström, 1994). La combinaison du timbre (25 mg/jour) et du spray nasal (ad libitum) chez des fumeurs très dépendants (score moyen de Fagerström: 6.8) donne des taux d’abstention en fin de cure (6 semaines) de 83% vs 57% avec le seul timbre; cette différence persiste six mois plus tard (avec des taux de 48.7% vs 11.4%) (figure Batra, 1998). 4.

TOLÉRANCE DES TRAITEMENTS À HAUTE DOSE

En règle générale, le taux de substitution obtenu par la nicotine médicamenteuse par rapport à celle de la fumée reste largement inférieur à 100%. Comme les fumeurs très dépendants ont en général des taux de cotinine plasmatique plus élevés (> 250 ng/ml) que les petits fumeurs, après l’emploi de doses importantes de nicotine médicamenteuse, ils ne dépassent pas les taux prévalant au moment de l’emploi de cigarettes; dès lors les risques d’effets collatéraux généraux sont limités.

On sait d’ailleurs que la nicotine n’a pas d’effet cancérigène.
L’administration prolongée de nicotine dans le cadre de la Lung Health Study n’a pas entraîné de complications cardiovasculaires significatives (Murray, 1996). Les effets collatéraux locaux sont liés à la dose ainsi qu’à un mode d’utilisation incorrect des produits; ceci est particulièrement vrai pour la gomme, dont la mastication doit être discontinue, et pour laquelle il faut tenter d’éviter la déglutition après chaque mastication, afin de favoriser la résorption locale de la nicotine. De toutes façons, les effets collatéraux locaux des substituts nicotiniques diminuent rapidement, même ceux assez marqués, résultant du spray nasal de nicotine.

PERSPECTIVES D’AVENIR

Même motivés et soutenus à la fois par une approche comportementale et une substitution nicotinique suffisantes, les fumeurs très dépendants ont difficile à abandonner leurs cigarettes, et moins de cinquante pour cent d’entre eux y réussissent à long terme.
C’est pour ces insuccès répétés, qu’on envisage aujourd’hui la politique de moindre mal («harm reduction») qui consiste à obtenir une réduction significative de consommation tabagique (soit tout au long du jour, soit dans les circonstances où fumer est interdit ou gê- nant) par l’emploi simultané, prolongé, voire indéfini, de nicotine de substitution ou même, dans les pays où la vente en est autorisée, par l’emploi de certaines formes moins toxiques de tabac sans fumée.
Ces étapes intermédiaires vers l’abstention totale semblent suivies parfois d’un abandon complet du tabac, et même de la nicotine de substitution. Cette politique de «moindre mal» ne doit évidemment être envisagée qu’après échecs répétés de tentatives d’arrêt complet bien encadrées, faisant appel à des taux suffisants de substitution nicotinique. De nouvelles médications, comme la mecamylamine ou le bupropion, viendront bientôt renforcer l’arsenal pharmacologique d’aide au fumeur. Il reste à déterminer leurs indications et le niveau de succès qu’on peut en attendre à long terme.

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1. BATRA A., SCHUPP P.E., BUCHKREMER G. – Combined use of nicotine replacement products in highly dependent smokers. Effectiveness of nasal spray and patch. Abstract of The First International Conference of The Society for Research on Nicotine and Tobacco August 1998. 2. BENOWITZ N.L. – Pharmacology of nicotine. Annu Rev Pharmacol Toxicol 36: 597-613, 1996. 3. FAGERSTRÖM K.O. – Combined use of nicotine replacement products. Health Values 18: 15-20, 1994. 4. FAGERSTRÖM K.O., RAMSTRÖM L. – Can smokeless tobacco rid us of tobacco smoke? Am J Med 104: 501-
2. 5. FREDERICKSON P.A., HURT R.D. et al. – High dose transdermal nicotine therapy for heavy smokers: safety, tolerability and measurement of nicotine and cotinine levels. Psychopharmacology 122: 215-222, 1995. 6. HENNINGFIELD J.E. – Nicotine medications for smoking cessation. N Engl J Med 333: 1196-1203, 1995. 7. HERRERA N. et al. – Nicotine gum, 2 and 4 mg, for nicotine dependence: a double-blind placebo-controlled trial within a behavior modification support program. Chest 108: 447-451, 1995. 8. MURRAY R.P., BAILEY W.C., DANIELS K. et al. –
3. Safety of nicotine polacrilex gum used by 3 094 participants in the Lung Health Study. Chest 109: 438- 445, 1996. 9. SACHS D.P.L. – Effectiveness of the 4-mg dose of nicotine Polacrilex for the initial treatment of highdependent smokers. Arch Intern Med 155: 1973-1980, 1995. 10. SUTHERLAND G., STAPLETON J.A., RUSSELL M.A., JARVIS
4. M.J., HAJEK P., BELCHER M., FEYERABEND C. – Randomised-controlled trial of nasal nicotine spray in smoking cessation. Lancet 340: 324-329, 1992. 11. TØNNESEN P., FRYD V., HANSEN M., HELSTED J., GUNNERSEN A.B., FORCHAMMER H., STOCKNER M. – Effect of nicotine chewing gum in combination with group counseling on the cessation of smoking. N Engl J Med 318: 15-18, 1988.

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